Essays on the interplay between glycosaminoglycans and amyloid-β peptides

Samantray, Suman; Lüchow, Arne (Thesis advisor); Strodel, Birgit (Thesis advisor)

Aachen : RWTH Aachen University (2021, 2022)
Doktorarbeit

Dissertation, RWTH Aachen University, 2021

Kurzfassung

Intrinsisch ungeordnete Proteine (IDPs), die ~40 % des menschlichen Proteoms ausmachen, spielen in einer Vielzahl von biologischen Stoffwechselwegen und biomolekularen Aggregaten eine entscheidende Rolle. Monomere IDPs wie Amyloid-β (Aβ) können zu unlöslichen, relativ inerten, starren Strukturen, den Fibrillen, aggregieren, aber auch zu viel toxischeren, löslicheren Strukturen mittlerer Größe und unterschiedlicher Form, die als Oligomere bezeichnet werden. Die toxischen Aggregate des Aβ-Peptids sind an der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit (AD) beteiligt. In dieser Arbeit verwenden wir In-silico-Ansätze, um Aβ unter verschiedenen physiologischen und pathologischen Bedingungen zu modellieren, um deren Auswirkungen auf die Strukturen und Kinetik der Amyloid-Oligomere zu entschlüsseln. Wir beleuchten zunächst die Auswirkungen molekularmechanischer Parameter auf die strukturelle Heterogenität von Aβ und den Aggregationsprozess verschiedener Aβ- Fragmente. Als nächstes zeigen wir, wie Aβ-Fragmente in Gegenwart von Glykosaminoglykanen aggregieren. Zu diesem Zweck wurde zunächst die Konformationsdynamik verschiedener Glykosaminoglykane aufgeklärt, um ihr Verhalten in Abwesenheit von Aβ-Fragmenten zu verstehen. Die Schlussfolgerungen aus diesen Untersuchungen ermöglichten es uns, Kraftfelder zu identifizieren, die Aβ-Strukturen und -Dynamikin Übereinstimmung mit experimentellen Beobachtungen vorhersagen. Aus Über- gangsnetzwerken, die auf die Aggregationsdaten angewendet wurden, leiteten wir die strukturellen Übergänge während der frühen und mittleren Phasen der Oligomer- bildung ab. Darüber hinaus haben wir die intermolekularen Wechselwirkungen zwischen Aβ und Glykosaminoglykanen aufgeklärt, die das Aβ-Aggregationsverhalten verstärken, stabilisieren oder hemmen.

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