Late-stage C–H functionalization : from benzylic C–H oxygenation to aromatic C–H iodination

Tanwar, Lalita; Ritter, Tobias (Thesis advisor); Bolm, Carsten (Thesis advisor)

Aachen : RWTH Aachen University (2021)
Doktorarbeit

Dissertation, RWTH Aachen University, 2021

Kurzfassung

Die Einführung von Heteroatomen in bestehende bioaktive Moleküle hat das Potenzial, deren physikalische und biologische Eigenschaften zu verändern. Beispielsweise gelten stickstoffbasierte funktionelle gruppen wie amine und amide als privilegierte gerüste in der medizinischen chemie und in naturstoffen. Darüber hinaus sind C–O und C-F bindungs bildungs reaktionen von besonderem Interesse bei der synthese potenzieller metaboliten und bei strategien zur blockade des stoffwechsels, die beide in der wirkstoffforschung von bedeutung sind. Obwohl zahlreiche elektrophile oxidations mittel für die C–H oxygenierung entwickelt wurden, besteht eine wichtige verbleibende herausforderung darin, die transformation mit erhöhter chemo- und ortsselektivität zu erreichen. Um dieser herausforderung zu begegnen, wird eine neue strategie zur oxidativen C–O bindungsbildung für elektronenarme und -reiche Arene, heteroarene und hochfunktionalisierte Verbindungen mit bis(methansulfonyl)peroxid als oxidationsmittel entwickelt. Ein großer vorteil gegenüber anderen organischen peroxiden liegt in der bequemen herstellung von peroxid. Die bildung eines charge transfer komplexes zwischen bis(methansulfonyl)peroxid und arenen ist für die chemoselektive arenfunktionalisierung im vergleich zur peroxidreaktivität mit anderen funktionellen gruppen, wie der wasserstoffatomtransfer(HAT) Chemie, verantwortlich. Die resultierenden arylmesylate sind stabile phenolvorstufen, während die mesylgruppe unter milden bedingungen leicht abgespalten werden kann, um als direkte vorstufe für die arylfluoridbildung zu dienen. Die selektive monooxidation von methylen C–H bindungen ist eine herausforderung, da die resultierenden sekundären alkohole dazu neigen, weiter zu ketonen oxidiert zu werden. Inspiriert von der hohen chemoselektivität, die bis(methansulfonyl)peroxid mit arenen erreicht, wurde die selektive monooxygenierung der benzylischen C–H bindung entwickelt. Dadurch wird das problem der chemoselektiven reduktion von phenonen zu alkoholen in gegenwart anderer carbonyl gruppen beseitigt, und alkene sowie alkine, die typischerweise empfindlich gegenüber oxidativen reaktionsbedingungen sind, werden ebenso toleriert wie basische amine. Bei tertiären, allylischen und propargylischen C–H bindungen wird eine ausschließliche funktionalisierung der benzyl position beobachtet. carbamate, ester, imide und epoxide werden toleriert, was die anwendbarkeit der methode auf komplexe kleine moleküle in der wirkstoffforschung zeigt. Der protonengekoppelte elektronentransfermechanismus (PCET) könnte seine unterscheidung von der vorherigen chemoselektiven C–H oxygenierung erklären. Eine weitere C–H funktionalisierung unter verwendung von bis-mesylperoxid ist die selektive C–H Iodierung von heteroarenen. Iodoarene sind weit verbreitete bausteine, die ein breites anwendungsspektrum in der naturstoff- und pharmaindustrie haben. Wir demonstrieren die nützlichkeit von in situ erzeugten Iodsulfonaten, die durch die reaktion von Iodid mit bis-mesylperoxid durch Iodieren einer großen reihe von heteroarenen in hoher ausbeute und regioselektivität zugänglich sind. Eine detaillierte untersuchung der hypothese, dass die größe der selektivität durch einen ladungstransferkomplex zwischen hypoiodit und aren erklärt werden kann, wie wir in der verwandten mesyloxylierung beobachtet haben, wurde durch die in situ bildung des reaktiven Intermediats verhindert. 

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