Functionalization of sulfur-nitrogen compounds and the synthesis of an allicin analogue

  • Funktionalisierung von Schwefel-Stickstoff Verbindungen und die Synthese eines Allicin Analogons

Krauskopf, Felix Dieter Philipp; Bolm, Carsten (Thesis advisor); Albrecht, Markus (Thesis advisor)

Aachen : RWTH Aachen University (2021)
Doktorarbeit

Dissertation, RWTH Aachen University, 2021

Kurzfassung

Der Umfang dieser Dissertation umfasst vier Projekte, die auf die Synthese und Funktionalisierung von Aza-Schwefelanteilen abzielen: die Synthese von N-1,2,4-Oxadiazolyl- und N-1,2,4-Triazolylsulfoximinen, die Synthese und Reaktivitätsuntersuchung von N-(N'-Hydroxy)imin-Sulfoximinen, eine mechanochemische Biginelli-Reaktion von terminalen Sulfonimidamiden zur Darstellung von 2,3-Dihydro-1,2,6-thiadiazin-1-oxiden und die Iminierung von Diallyldisulfid zur Herstellung eines Sulfilimins in Analogie zum Naturprodukt Allicin. Im ersten Projekt wurde ein (3+2) dipolarer Cycloadditionsansatz zur Synthese von fünfgliedrigen Heterocyclen unter Verwendung von N-Cyano-Sulfoximinen als dipolarophilem Baustein verwendet. Iminoyl- und Hydrazonoylchloride wurden als 1,3-Dipol-Vorstufen verwendet. Für die Synthese von N-1,2,4-Oxadiazolylsulfoximinen wurden Iminoylchloride unter Rückflussbedingungen in apolaren Lösungsmitteln eingesetzt und hierbei zeigte sich, dass die Freisetzung des Nitriloxids ohne Zugabe von Basen ideal ist. Beim Einsatz verschiedener Lewis-Säuren als Katalysatoren konnte kein positiver Effekt beobachtet werden. N-1,2,4-Triazolylsulfoximine wurden unter Verwendung von Hydrazonoylchloriden und Yb(OTf)3 als Lewis-Säure-Katalysator synthetisiert. Die in situ generierten Nitrilimine wurden unter Rückfluss und Zugabe von NaHCO3 als milder Base erzeugt. Anschließend wurden N-(N'-Hydroxy)imin-Sulfoximine durch nukleophile Addition von NH-Sulfoximinen an in situ erzeugte Nitriloxide synthetisiert. Die erhaltenen Produkte wurden anschließend auf ihre Fähigkeit untersucht, Komplexe mit Übergangsmetallen zu bilden, um das Bindungsverhalten von Hydroxamsäuren und Oximen zu imitieren. Es konnten jedoch keine Metallkomplexe erhalten werden. Weitere Untersuchungen konzentrierten sich auf die Ausnutzung der N-O-Bindung als Radikalvorläufer zur Erzeugung von Iminoylradikalen aus substituierten N-(N'-Hydroxy)iminsulfoximinen. Während intramolekulare Cyclisierungen zu heterocyclischen Sulfoximinen möglich waren, wurden intermolekulare Radikaladditionen in Spuren beobachtet, konnten aber nicht bestätigt werden. Es ist wahrscheinlich, dass unter den verwendeten metallkatalysierten Bedingungen die Fragmentierung und Zersetzung der erzeugten Spezies zu schnell verlief, um einen produktiven Reaktionsweg zu ermöglichen. Abgesehen von einem Hydrolyse-Nebenprodukt, wurde nur 1,3,5-Triazin identifiziert, andere Reaktionsprodukte konnten nicht isoliert oder identifiziert werden. Schließlich wurde eine Chan-Lam-Kupplung dieser Verbindungen mit dem Ziel der Herstellung von Nitronen versucht. Ein Reaktionsprodukt wurde für trans-Vinylphenyl, Phenyl und Naphthylboronsäure erhalten. Die Reaktion wurde optimiert, und die Produkte wurden mittels 2D-NMR-Spektroskopie analysiert. Aufgrund der Interpretation der 1H-15N-HMBC-Spektren handelt es sich bei dem Reaktionsprodukt wahrscheinlich nicht um das ursprünglich gewünschte Nitron, sondern um ein O-substituiertes Oxim. Ein mechanochemischer Ansatz für die Biginelli-Reaktion unter Verwendung von Sulfonimidamiden wurde mit Kugelmühlen verfolgt. Der Substratbereich war breit erschließbar, obwohl die Reaktionsbedingungen für aliphatische Aldehyde leicht angepasst werden mussten. Eine Verbindung wurde anschließend unter Standardreaktionsbedingungen funktionalisiert, was die Vielseitigkeit des 1,2,6-Thiadiazin-1-Oxid-Kerns unterstreicht. Außerdem zeigten die Verbindungen eine Epimerisierung an der benzylischen Position in CDCl3. Weiterführende Untersuchungen zeigten, dass eine Modellverbindung unter verschiedenen mechanochemischen Bedingungen und in anderen Lösungsmitteln unter sauren und basischen Bedingungen stabil ist. Der Grund für die einzigartige Reaktivität, die für CDCl3 beobachtet wurde, konnte nicht geklärt werden. Im Rahmen eines Kooperationsprojekts mit der Gruppe von ALAN SLUSARENKO (RWTH Aachen) wurde ein Sulfilimin-Analogon von Allicin durch Iminierung von Diallyldisulfid mit Cyanamid synthetisiert. Das erhaltene Sulfilimin wurde getestet und es zeigte sich, dass es ein ähnliches biologisches Aktivitätsprofil wie Allicin aufweist, aber resistenter gegen thermische Zersetzung in wässriger Lösung ist. Diallyldisulfid blieb das einzige Disulfid, das sich für eine Iminierung eignet. Andere nitrenbasierte, halogenvermittelte oder elektrophile Iminierungen waren unwirksam und ergaben nicht das gewünschte Produkt.

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