Bioaktive und Heterocyclische Sulfondiimine und Sulfonimidamide

  • Bioactive and Heterocyclic Sulfondiimines and Sulfonimidamides

Schöbel, Jan-Hendrik; Bolm, Carsten (Thesis advisor); Albrecht, Markus (Thesis advisor)

Aachen : RTWH Aachen University (2021)
Doktorarbeit

Dissertation, RTWH Aachen University, 2021

Kurzfassung

Sulfonamide gehören zu den wichtigsten Verbindungsklassen in der Pharmaindustrie. Im Gegensatz dazu sind ihre Aza-Analoga, die Sulfonimidamide und Sulfondiimine, trotz ihres vielversprechenden pharmalogischen Profils vergleichsweise wenig erforscht. Erst seit kurzem werden diese Verbindungsklassen vermehrt auch als Bioisostere zu Sulfonamiden untersucht um pharmakologische und phyikochemische Parameter eines potenziellen Wirkstoffkandidates zu beeinflussen. Neben ihrer Bioaktivität haben sich Sulfonimidamide und Sulfondiimine als vielseitge Bausteine zur Synthese von schwefel-stickstoffhaltigen Heterocyclen bewährt. Der erste Teil der vorliegenden Arbeit befasst sich mit dem bioisosteren Ersatz des Sulfonamids mit einem Sulfonimidamid oder Sulfondiimin in PFIZER´s Anti-Krebs Wirkstoffkandidat PFI-1. Durch diese Variation entstehen neue Aza-Analoga, an denen eine zusätzliche Funktionalisierung der Stickstoff-Substituenten möglich ist. Des Weiteren wird ein stereogenes Zentrum am Schwefel generiert. Die Synthese der Zielstrukturen gelang über Kreuzkupplungsreaktionen. Im Anschluss konnte die biologische Aktivität dieser neuen Derivate gegen verschiedene Leukämie-Zelllinien in einer Kooperation mit dem Universitätsklinikum Aachen bestätigt werden. Der zweite Teil der vorliegenden Arbeit beschreibt die Synthese neuartiger Schwefel-Stickstoff-Heterocyclen aus Sulfonimidamiden oder Sulfondiiminen. Die Synthese von 1,2,6-Thiadiazin 1-oxiden gelang ausgehend von N-unsubstituierten Sulfonimidamiden und Propargylketonen oder Enonen und kann sowohl in der Lösungsmittelphase, als auch unter mechanochemischen lösungsmittelfreien Bedingungen in einer Kugelmühle durchgeführt werden. Darüber hinaus wurden S-Aryl-substituierte Sulfonimidamide oder Sulfondiimine durch regioselektive Metall-katalysierte C-H-Bindungsfuntionalisierungen mit anschließender Cyclisierung in 1,2-Benzothiazin-Derivate umgesetzt. Außerdem werden Methoden zur Synthese 1,2-Dibenzothiazin-Derivaten vorgestellt. Diese tricyclischen Sulfondiimine können entweder in einer inter- und intramolkularen Iminierungssequenz ausgehend von Biarylsulfiden, oder durch Metall-katalysierte Anellierung von Sulfondiiminen und Arinen erhalten wurden.

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